Anidulafungina para tratamento de pacientes com candidemia e outras formas de candidíase invasiva / Anidulafungin for the treatment of patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis

CONTEXTO: A candidíase invasiva é uma condição grave, especialmente pelo aumento do grupo de pessoas sob condições de risco, como pessoas com imunossupressão e internação prolongada em unidade de terapia intensiva. No Brasil, a incidência estimada de candidemia é de 2,5 casos para cada 1.000 internações em hospitais terciários. Apesar dos avanços das terapias antifúngicas nas últimas décadas, a morbidade e mortalidade relacionadas à candidíase invasiva permanecem elevadas, especialmente quando o tratamento apropriado é retardado. Consensos de especialidades de sociedades científicas publicados têm sugerido o uso da anidulafungina como medicação antifúngica de primeira linha para o tratamento da candidíase invasiva, porém essa medicação está ausente da Relação Nacional de Medicamentos publicada em 2022 pelo Ministério da Saúde. Este relatório de recomendação visa auxiliar na tomada de decisão quanto à incorporação da anidulafungina para o tratamento da candidíase invasiva no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). TECNOLOGIA: Anidulafungina. PERGUNTA DE PESQUISA: A anidulafungina é eficaz e segura, quando comparada a anfotericina B (desoxicolato ou formulações lipídicas) para o tratamento de pessoas com candidíase invasiva? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A busca de evidências foi realizada nas bases de dados científicas: Medline (PUBMED), EMBASE, The Cochrane Library, Literatura Latino-americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Scopus e Web of Science. Foram encontrados 918 registros e ao final do processo de seleção de estudos, foram escolhidos dois artigos científicos, sendo duas revisões sistemáticas que comparam a anidulafungina e formulações de anfotericina B a partir de ensaios clínicos que incluíram essas drogas no tratamento de pessoas com candidíase invasiva. Há evidência moderada favorável ao uso da tecnologia anidulafungina para a eficácia absoluta / chance de ser a melhor droga (anidulafungina - 77,49% / 0,345, anfotericina B lipossomal - 72,98% / 0,070 e anfotericina B desoxicolato: 65,40% / 0,000). Não houve diferença significativa em relação a mortalidade. Nos eventos adversos, houve menor incidência de elevação de enzimas hepáticas sem necessidade de suspender a droga no tratamento com anidulafungina comparado aos tratamentos com formulações da anfotericina B. Não houve diferença em relação à elevação de enzimas hepáticas com necessidade de suspender a droga e descontinuação do tratamento por evento adverso. Ensaio clínico randomizado comparando outra droga da mesma classe com a anfotericina B mostrou que a micafungina foi tão eficaz e mais bem tolerada (menor incidência de disfunção renal e eventos adversos que levassem a descontinuação do tratamento) do que a anfotericina B lipossomal. Porém, salienta-se que não foram encontrados ensaios clínicos comparando diretamente a anidulafungina e formulações de anfotericina B em pessoas com candidíase invasiva. EVIDÊNCIAS ECONÔMICAS: Foi conduzido modelo de decisão com horizonte temporal de duas semanas. Considerou-se dois desfechos primários de efetividade: sobrevida e taxa de resposta do tratamento. Todos os pacientes foram acompanhados até o sucesso da terapia ou morte. A análise de custo-efetividade mostrou que anidulafungina é custoefetiva, dominando a alternativa do complexo lipídico de anfotericina B (CLAB) e apresentando uma melhor relação de custo-efetividade incremental (RCEI) quando comparada ao anfotericina B desoxicolato (ABD). Foi realizada análise de sensibilidade univariada determinística para a uma variação de 10% na taxa de resposta absoluta e na probabilidade da realização de diálise nos pacientes com nefrotoxicidade. Para este efeito adverso, também se variou taxa para 50% no uso do ABD. Nessas condições, o ABD passa a ser dominado pela anidulafungina no aumento da taxa de resposta, na diminuição do número de pacientes que necessitam diálise e no aumento da probabilidade da maior taxa de pacientes que desenvolvem nefrotoxicidade. As outras situações não mudam a melhor RCEI da anidulafungina. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário (AIO) foi realizada empregando-se o método da demanda aferida. Não se adotou um horizonte temporal, mas número de internações (por 1.000 internações). Em 5 anos, o custo adicional da anidulafungina em relação ao ABD seria de R$ 19.705,109,58. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: Foi realizada busca por recomendações de uso do andidulafungina via International HTA Database (INAHTA) e em outras instituições e agências de ATS, tais como Health Technology Assessment International (HTAi); EUnetHTA, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) no Canadá, National Institute for Clinical Excellence (NICE) no Reino Unido, Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) nos Estados Unidos. A recomendação identificada do National Health System (NHS) de Wales (Reino Unido), onde anidulafungina (Ecalta®) foi recomendada, em 2009, como uma opção para uso no NHS Wales dentro de sua indicação licenciada, para o tratamento de CI em pacientes adultos não neutropênicos (All Wales Medicine Strategy Group, 2022). MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram duas tecnologias para compor o esquema terapêutico da candidíase invasiva. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Há evidência moderada favorável ao uso da tecnologia anidulafungina para a eficácia absoluta / chance de ser a melhor droga. Não houve diferença significativa em relação a mortalidade. Nos eventos adversos, houve menor incidência de elevação de enzimas hepáticas sem necessidade de suspender a droga no tratamento com anidulafungina comparado aos tratamentos com formulações da anfotericina B. Para a efetividade medida na taxa de resposta bem-sucedida (TRBS), o medicamento dominou as formulações CLAB e ABD. A análise de impacto orçamentário sugere uma economia de aproximadamente 148 milhões de reais em cinco anos, ao compará-la ao ABD. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 107ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 06 de abril de 2022, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação de anidulafungina para tratamento de pacientes com candidemia e outras formas de candidíase invasiva. Dentre as justificativas para a recomendação, considerou-se a tecnologia custoefetiva e que, de acordo com uma certeza de evidência baixa, resulta em redução de efeitos adversos diretamente relacionados a droga. Em uma metanálise em rede, a anidulafungina foi o antifúngico com a maior chance de ser a melhor droga no tratamento de pessoas com candidemia e outras formas de candidíase invasiva (grau de certeza da evidência baixo). A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública no 30/2022 foi realizada entre os dias 10/05/2022 a 30/05/2022. Foram recebidas 12 contribuições, sendo três pelo formulário para contribuições técnico-científicas e nove pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. As contribuições foram recebidas na consulta pública foram todas a favor da recomendação preliminar da Conitec que recomendava a recomendar a incorporação da anidulafungina, exceto uma que referiu não ter opinião formada. As argumentações destacaram os benefícios clínicos que o medicamento oferece com base em evidências já apresentadas na discussão inicial do tema e reitera que o medicamento se trata de opção terapêutica de primeira linha para a candidíase invasiva com espectro de cobertura bom contra infecções por Candida spp. Não foram adicionadas na CP referências que alterassem a análise das evidências científicas e econômicas apresentadas no relatório preliminar de recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do plenário presentes na 109ª reunião ordinária da Conitec, no dia 09 de junho de 2022, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação, no SUS, da anidalufungina para tratamento de pacientes com candidemia e outras formas de candidíase invasiva. Não foram adicionadas na consulta pública referências que alterassem a recomendação preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 740/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a anidulafungina para tratamento de pacientes com candidemia e outras formas de candidíase invasiva, conforme a Portaria nº 55, publicada no Diário Oficial da União nº 142, seção 1, página 130, em 28 de julho de 2022.

Eficacia y seguridad de anidulafungina en pacientes adultos postrasplante hepático que requieren tratamiento dirigido o anticipado contra candidiasis / Efficacy and safety of anidulafungin in adult patients after liver transplantation who require targeted or anticipated treatment against candidiasis

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de anidulafungina, en comparación con caspofungina, para el tratamiento dirigido o tratamiento anticipado (TD/TA) de candidiasis invasiva y/o candidemia en pacientes adultos posterior a trasplante hepático (PTH). La candidiasis invasiva/candidemia (IC/C) es la infección por hongos más común en los pacientes hospitalizados, y es la cuarta infección hematógena más frecuente en los pacientes de cuidados intensivos (UCI). Esta tiene una alta mortalidad (alrededor del 70 %) en pacientes postrasplante hepático (PTH). Además, una gran cantidad de pacientes PTH (alrededor del 30 %) pueden cursar con disfunción temprana del injerto (DTI), la cual consiste en el aumento de las enzimas hepáticas y la alteración de las pruebas de coagulación durante los primeros siete días PTH. La DTI está asociada a un mayor riesgo de pérdida del injerto, de mortalidad y de prolongación de la estancia hospitalaria. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Anidulafungina. La anidulafungina es una equinocandina semisintética en forma de lipopéptido obtenido a partir de la fermentación del hongo Aspergillus nidulans. Este medicamento actúa inhibiendo de forma no competitiva la enzima 1,3-beta-D-glucano sintetasa, parte de la armazón de la pared celular de los hongos. La anidulafungina tiene acción contra las especies de Candida, incluyendo aquellas resistentes a los azoles, así como contra especies de Aspergillus y Pneumocystis jiroveci. Asimismo, a pesar que la anidulafungina tiene acción contra la C. albicans, C. glabrata, C. krusei y C. tropicalis, la anidulafungina es relativamente inactiva contra C. parapsilosis y C. guilliermondii. De esta manera, la resistencia de las especies de Candida a las equinocandinas es muy rara, y está reportada principalmente la resistencia a caspofungina. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de anidulafungina para pacientes PTH que requieren TD/TA de IC/C; comparado con caspofungina. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la FDA, la EMA, y la DIGEMID en el Perú. En cuanto a los estudios de eficacia y seguridad, se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed, Cochrane Library y en el metabuscador de medicina basada en evidencia Turning Research Into Practice (TRIP). Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS) y la Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú y (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en infectología, tales como Infectious Diseases Society of America (IDSA), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Australasian Society for Infectious Diseases (ASID) y la British Societyfor Medical Mycology (BSMM). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada, y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean relevantes para responder a la pregunta PICO. RESULTADOS: En la búsqueda bibliográfica no se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que hayan comparado anidulafungina con caspofungina en la población de pacientes PTH con necesidad de TD/TA de IC/C, ni en pacientes con IC/C en general. Por ello, se extendieron los criterios de búsqueda, y se encontró un ECA fase III (Winston et al., 2014) que comparó anidulafungina y fluconazol como profilaxis, y dos ensayos clínicos (Sganga et al., 2012 y Fortun et al., 2009) de un solo brazo que estudiaron anidulafungina y caspofungina en pacientes PTH, respectivamente. Estos tres ensayos, ayudaron a responder de manera indirecta a la pregunta PICO de interés del presente dictamen. Por otro lado, no se encontraron guías de práctica clínica (GPC) ni evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) que hagan referencia específicamente a la población PTH. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar expone la ETS de la eficacia y seguridad de anidulafungina, frente a caspofungina, para el TD/TA de IC/C en pacientes PTH. - La IC/C es la cuarta infección hematógena más frecuente en los pacientes de UCI, con una mortalidad de alrededor del 70 % en pacientes PTH. Por otro lado, los pacientes PTH que presentan DTI tienen un mayor riesgo de rechazo del injerto, mortalidad, y mayor tiempo hospitalario, que aquellos que no lo presentan. En el Petitorio Farmacológico de EsSalud se cuenta con caspofungina para el TD/TA de IC/C en pacientes PTH, en la misma línea que las GPC internacionales, las cuales recomiendan a las equinocandinas como la primera línea de tratamiento de las IC/C en aquellos pacientes críticos con alto riesgo de resistencia a azoles. Los especialistas de Trasplante Hepático de EsSalud plantearon que, en vista que caspofungina tiene metabolismo hepático, puede producir hepatotoxicidad, lo que pone en riesgo al injerto y puede ocasionar interacciones medicamentosas. Por ello, propusieron a anidulafungina como medicamento para el TD/TA de IC/C en pacientes PTH, ya que sufre degradación enzimática en el plasma, evitando el metabolismo hepático, y reduciendo así la carga funcional del injerto trasplantado. La búsqueda bibliográfica identificó un ECA fase III y dos ensayos clínicos de un solo brazo de etiqueta abierta que sirvieron de evidencia indirecta para responder la pregunta PICO. Sin embargo, estos estudios presentaron una serie de limitaciones, debido principalmente a los diseños de un solo brazo, muestras no aleatorizadas, tamaños de muestra pequeños, y reportes incompletos de EA. Asimismo, los estudios incluidos no evaluaron de forma comparativa a anidulafungina y caspofungina, por lo que, los resultados obtenidos en todos ellos fueron exploratorios. De esta manera, se desconoce el beneficio clínico neto de anidulafungina sobre caspofungina, en la población de la pregunta PICO. Sin embargo, los resultados mostraron un aumento considerable de hepatotoxicidad con caspofungina en los pacientes PTH. No obstante, la escasa evidencia a la fecha y las diferencias en el metabolismo de ambas equinocandinas, sugiere que anidulafungina sería menos hepatotóxico que caspofungina y, podría entonces, implicar una menor carga funcional para el hígado recientemente trasplantado, reduciendo el riesgo de presentar DTI en los pacientes PTH. En línea con ello, los expertos indican que la reducción del riesgo de hepatotoxicidad implicaría reducir el riesgo de pérdida del injerto, de muerte, y de prolongación de la estancia hospitalaria. Esto se suma a la plausibilidad biológica de que el uso de anidulafungina implicaría un menor riesgo de hepatotoxicidad al degradarse en el plasma y no presentar metabolismo hepático como caspofungina. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de anidulafungina para el TD/TA de la IC/C en pacientes PTH, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.